沈晓燕课题组发现通过恢复肠干细胞干性治疗炎症性肠病的新型潜在药物靶点
发布日期：2023/8/31 0:00:00 阅读次数：405
炎症性肠道疾病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种原因不明的，以慢性、发复发作为特征的肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。研究表明，遗传、环境、免疫等因素导致肠黏膜屏障功能受损，使肠道菌移位至固有层，导致免疫细胞激活和肠道炎症；而反复发作的慢性炎症进而抑制肠上皮的修复，从而进一步加剧了IBD中溃疡的难治性。肠黏膜屏障的修复依赖于肠道干细胞（ISCs），位于隐窝底部的Lgr5阳性细胞群具有成体干细胞潜能，受利基（niche）信号的调控，Lgr5阳性干细胞增殖，并分化为成熟的吸收谱系和分泌谱系细胞，在肠上皮细胞的更新和黏膜屏障完整性的维持中发挥关键作用。经典Wnt信号通路是维持肠干细胞干性的决定因素。最近的研究表明，克罗恩病患者和小鼠模型中的ISC干性受损是导致其炎症反复发作的重要原因。因此，克罗恩病的治疗不仅要抑制炎症，更应当恢复ISC干性，促进肠上皮修复，以恢复黏膜的屏障功能。目前IBD的治疗药物无论是氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，还是生物制剂等。，虽能有效控制免疫炎症，但是对于黏膜损伤的修复作用非常有限，目前仍缺乏能促进黏膜修复的药物。近日，复旦大学药学院、智能化递药教育部重点实验室沈晓燕授课题组发现治疗IBD的新型潜在药物靶点分选连接蛋白10（SNX10），干预该靶点能够通过促进胆固醇合成恢复ISC干性，从而促进IBD模型小鼠的肠上皮修复，改善病情。相关工作以“Inhibiting sorting nexin 10 promotes mucosal healing through SREBP2-mediated stemness restoration of intestinal stem cells”为题于2023年8月30日在线发表于《科学进展》（Science Advances）杂志（PMID: 37647408 ，DOI: 10.1126/sciadv.adh5016）。
机制图：SNX10 通过将胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）锚定在内质网上，阻止其向高尔基的转运和活化，从而抑制细胞内胆固醇的合成，导致IBD中ISC增殖与分化异常。靶向SNX10的小分子抑制剂DC-SX029能够有效促进IBD模型小鼠的黏膜修复。
团队通过分析临床数据和动物研究结果确定SNX10在肠干细胞中的表达与人类CD和小鼠结肠炎的严重程度呈正相关。在肠上皮细胞或ISC中特异性敲除SNX10基因可促进DSS和TNBS诱导的小鼠结肠炎模型的肠黏膜修复，恢复ISC干性。对分选的上皮细胞进行基因集富集分析（GSEA）提示，这种干性恢复作用与胆固醇早期甲羟戊酸途径的激活有关。基于类器官的体外模型证实了SNX10缺失可以加速胆固醇的生物合成，增强了细胞对WNT配体的敏感性，进而增强了ISCs干性。荧光活细胞成像结合免疫沉淀实验发现SNX10缺失通过解离ERLIN2-SCAP结合，增强了SREBP2从内质网到高尔基体的转运及后续的剪切、活化。团队利用前期发现的SNX10的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂DC-SX029对上述机制进行了验证，结果表明该化合物能增强ISC干性，促进黏膜屏障的恢复，具有良好的抗IBD活性。该研究成果表明靶向干预SNX10或其他参与SREBP2活化或胆固醇代谢轴的调控因子有可能成为实现IBD黏膜愈合的新途径。
复旦大学药学院博士后鲍维廉、青年副研究员游艳和博士生倪佳慧为本文的共同第一作者。复旦大学药学院沈晓燕教授、陈道峰教授，上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏主任医师为该论文通讯作者。该研究同时得到上海药物研究所罗小民研究员的支持。该研究工作获得国家自然科学基金、上海市科委实验动物研究领域专项等资助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh5016
