本实验室在智能化递药的研究和应用方面总体水平处于国内领先行列,尤其在脑部重大疾病靶向递药和医药用高分子材料研究方面达到国际先进水平。2010-2016年,实验室成员主持百余项省部级以上科研课题百余项,包括“国家重大科学研究计划”项目4项,“国家重大新药创制”专项技术平台2项,“国家973 计划”项目课题2项,“国家重大创制新药”专项课题1 项,“国家863 计划”课题5 项以及几十项“国家自然科学基金”的重点、杰青、面上等课题项。在《PNAS》、《Angew Chem Int Ed》、《Advanced Materials》、《Biomaterials》、《ACS Nano》、《Journal of Controlled release》、《Cancer Research》等多种国际权威期刊上发表SCI 论文250余篇,拥有中国发明专利30余项,申请国内外发明专利70余项,获得包括全国百篇优秀博士论文奖在内的国家级及省部级以上奖励10余项。
通过实验室成员共同努力,在智能化材料设计、药物靶向递送、药物控制释放及其生物效应评价等四个研究方向上取得了长足进步。下面以集成结果方式从二个方面简述研究工作进展。
(1)脑部肿瘤靶向递药研究处于国际领先行列
脑部肿瘤因其部位的特殊性而限制了药物治疗效果。本成果针对脑部肿瘤发生发展过程中存在多个生物学屏障(血-脑屏障BBB、血-肿瘤屏障BBTB、拟态血管VM、弱EPR效应)、肿瘤细胞TC和肿瘤干细胞TSC问题,通过对每个环节单靶向、双靶向及多个环节多重靶向的可行性,分步验证了我们提出的脑肿瘤系统靶向纳米递药策略治疗脑部肿瘤效果,成果涉及:脑及脑肿瘤靶向分子的选择,每个环节单靶向、双靶向及多个环节多重靶向纳米药物构建,脑肿瘤体内外靶向性和药效评价,利用脑肿瘤弱EPR效应的被动靶向纳米药物开发等方面。
创新性主要体现在:(1)针对脑部肿瘤生长发展特点,提出的系统靶向递送纳米药物新思路得到了实验验证;(2)证明了靶向分子特别是多肽靶向分子的生物稳定性在体内介导纳米药物脑内靶向递药重要性;(3)筛选了多个靶向分子并对可生物降解的纳米材料进行功能化修饰,构建了一批针对脑部肿瘤发生发展各环节、疗效良好的新型靶向纳米药物;(4)发展了靶向性纳米药物工程化制备的关键技术,并进行针对脑部肿瘤弱EPR效应的被动靶向纳米药物产品的开发。
实验室在该领域上发表相关SCI论文40篇,影响因子(IF)3 10的7篇、10 3 IF > 5的19篇;授权专利6项、申请发明专利9项;培养研究生18名、博士后1名,获得国家科学技术进步二等奖1项、中国药学会赛诺菲青年生物药物奖1项、上海市优秀博士学位论文1项、上海市优秀硕士学位论文2项;与扬子江药业集团有限公司签订了“注射用紫杉醇白蛋白纳米药物”技术转让合同,目前已进入企业放样试验阶段。
(2)新型药物制剂技术平台建设不断深化
以实验室为主体承担的“十二五”国家“新制剂与新释药系统技术平台”建设工作,通过三年运行,实验室在纳米给药系统、缓控释给药系统、粘膜给药系统和中药新型给药系统的关键技术积累和对外开放服务方面取得良好进展,为新型药物制剂研发起到了积极推动作用。2015年度,围绕新型药物制剂的研究与产业化,实验室开展了卓有成效的工作。
在靶向纳米药物研发方面,开展了:1)白蛋白结合型紫杉醇纳米注射剂研发:运用自创工艺进行了紫杉醇白蛋白纳米粒的实验室和中试放样研究,质量和抗肿瘤效果与原研产品一致,已与企业签订了合作开发协议并申报临床;2)与企业合作开展紫杉醇胶束制剂的研究开发,并取得阶段性成果;3)功能性药用载体材料研发:利用成熟的主动寻靶分子与药用辅料构建成主动靶向载体材料,如Folate-PEG-DSPE、cRGD-PEG-DSPE、DCDX-PEG-DSPE等,为后续的主动靶向脂质体、聚合物胶束等靶向纳米药物开发提供了材料保障。
在口服给药系统研发方面,开展了:1)口服胰岛素给药系统研究:分别验证了胰岛素与穿膜肽制成复合物、采用穿膜肽与纳米粒相结合的策略,或者将胰岛素包封于生物素化的脂质体,可显著提高胰岛素的口服吸收和降血糖效果;2)新型制剂技术在难溶性药物中应用:采用新型固体分散体技术、自微乳化技术、多孔硅技术,可有效提高难溶性药物(如非诺贝特)的口服生物利用度,具备良好的开发和应用前景;3)完成了包括一类新药XDNF片剂在内的多个产品的制备与评价,并申报至CFDA。
在粘膜和外用制剂研究方面,开展了:1)柴胡鼻腔喷雾剂开发:与企业合作开发并完成了I、II期临床研究,目前进入Ⅲ期临床研究阶段;2)眼用凝胶制剂、经皮微乳制剂、软膏制剂等多项药物制剂研发项目已与企业开展深入合作。