对癌症治疗中的表观遗传学进行治疗调控的纳米递药系统
发布时间：2024/4/6 18:25:02 阅读次数：214
除遗传因素外，表观遗传因素也与癌症密切相关，尤其是癌症的恶性演变。尽管基于表观遗传的癌症疗法早已被应用于血液系统恶性肿瘤并取得了一定的疗效，但在更广泛的实体瘤上仍疗效不佳。部分原因在于药物的固有理化特性及其体内生物屏障。同时作为一种广泛影响肿瘤耐药、代谢、免疫等多方面的上游信号调节策略，其与其他抗肿瘤疗法的高效联合或巧妙搭配亦是解决实体瘤疗效问题的答案之一。因此，我们针对肿瘤表观遗传调控的特征及现有表观遗传药物的作用特性，归纳总结了如何通过按需设计药物递送系统以将基于表观遗传的抗肿瘤疗效最大化，同时进一步讨论了基于多种不同疗法联合表观遗传调控的匹配型智能共递送系统的设计思路和治疗潜力。相关成果以Therapeutic Regulation of Epigenetics in Cancer Treatment through
Drug Delivery Systems为题，在线发表于国际知名期刊Nano Today (IF=17.4)。
由于肿瘤会随着进展不断地改造自身并重塑周围的微环境，从而获得对治疗的抵抗复发和进一步侵袭转移的能力，因此找到干预肿瘤恶性演进的关键因素对于抗肿瘤治疗至关重要。随着大规模基因组项目的完成，越来越多的证据揭示了染色质状态而非DNA序列的改变在癌症发生尤其是癌症进展中的重要性，即表观遗传改变对癌症恶性演进的关键作用。
表观遗传是指在不改变基因组序列的情况下，仅对基因表达环节进行的可稳定遗传的调控。该过程相比基因突变更为复杂，由染色质的结构变化决定，包括DNA甲基化、组蛋白修饰及染色体或核小体的重塑等机制，对机体维持正常的细胞生长和分化为不同的功能细胞有着重要意义。不同于不可逆的基因突变，表观遗传调控是一个动态且可逆的过程，因为表观遗传修饰可以由特定的催化酶在DNA或组蛋白上进行标记或去除。而这些表观遗传标记会进一步由含有特定识别结构域的酶结合并启动下游的信号转导。因此这些关键酶是干预表观遗传调控的重要成药靶点，并且目前已经开发出了很多针对不同表观遗传酶的小分子抑制剂。然而，尽管其中已有少数由于对血液系统恶性肿瘤有效而获批上市，然而大多数表观遗传药物仍然处于临床前和临床研究阶段，并且几乎没有可以单药用于实体瘤治疗的药物。因此解决如何将表观遗传药物的应用延伸到实体瘤治疗上以及表观遗传药物应该以何等方式发挥实体瘤治疗作用的问题，将对人类攻克癌症有着巨大贡献。
表观遗传药物在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中疗效差异显著的根本原因在于不同的疾病模型对同一药物有着不同的治疗可及性，即药物本身的药代动力学特性和体内命运所决定的有效药物暴露量。此外，除了直接作为抑制增殖的抗肿瘤药外，越来越多的研究揭示了表观遗传药物作为一种辅助调控因子在克服化疗耐药、逆转免疫抑制、增敏放疗、协同其他疗法方面的卓越潜力。因此基于表观遗传调控的联合疗法将对抗肿瘤治疗是有吸引力的。无论是优化表观遗传药物的体内药动学行为，还是将表观遗传药物与其他治疗分子联合应用，解决问题的关键都在于有效的药物递送。合理的按需设计能够赋予药物递送系统突出的优点以匹配表观遗传药物的短板，同时规避体内治疗过程中存在的阻碍和困境。此外，智能的多功能集成型共递送系统还能够按照联合治疗的次序逻辑或时空需求进行最优化协同起效，并且具有可控的药物配比、统一的体内命运、响应触发的定位释药等优势，在基于表观遗传调控的联合治疗策略中有着巨大的应用潜力。综上，我们首先概述了肿瘤表观遗传调控的特性，从中归纳了表观遗传调控的治疗需求，随后探讨了如何基于治疗需求设计合理的药物递送系统以实现表观遗传抗肿瘤疗法的实体瘤应用，进一步总结了如何将智能匹配的多功能共递送系统应用于基于表观遗传调控的联合治疗策略中，并讨论了当前研究前沿以及未来发展的机遇和潜在的问题。
本课题组博士研究生苏博裕为论文的第一作者，孙涛副教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市自然科学创新计划、东方青年人才计划、上海市科技重大专项等项目的支持。
原文链接: https://authors.elsevier.com/a/1itaK6DSyBHtud
