微环境调控胶束通过抑制脑转移瘤-星形胶质细胞间的串扰治疗乳腺癌脑转移
发布时间：2022/8/31 20:13:36 阅读次数：1160
本课题组基于转移微环境对转移肿瘤定殖、发展的重要作用，开发了一种微环境调控型胶束用于抑制脑转移瘤-星形胶质细胞间的串扰，在纠正转移微环境的同时使用化疗药物对肿瘤细胞进行杀伤，实现脑转移的治疗。相关成果以Microenvironment-tailored micelles restrain carcinoma-astrocyte crosstalk for brain metastasis为题，在线发表于国际知名期刊Journal of Controlled Release。
恶性肿瘤向器官的转移涉及肿瘤细胞的扩散及其对不同转移部位微环境的适应。存活的转移性肿瘤细胞可以通过细胞间信号传导影响周围的正常细胞，形成促进肿瘤细胞定植、生长的转移生态位。15-25%的乳腺癌患者会发生脑转移，其中三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率最高，治疗效果最差（中位生存期仅为4.9个月），目前尚无有效的临床治疗方法。
乳腺癌细胞通过BBB渗入大脑后，会诱导大脑中星形胶质细胞的强烈激活，从而清除大多数的转移肿瘤细胞。残留的转移细胞会诱导星形胶质细胞表型的转变（抑癌表型到促癌表型），并诱导小胶质细胞的免疫抑制激活，这两者都取决于转移细胞和星形胶质细胞之间的串扰（间隙连接，包括Cx43和PCDH7）。其中，PCDH7在脑转移癌细胞中特异性表达。据报道，TNBC中PCDH7的下调能够抑制脑转移进展和化学抗性的产生。因此，通过PCDH7抑制间隙连接形成，使脑转移微环境正常化，同时通过化疗杀伤脑转移癌细胞可以改善脑转移患者的治疗效果。但具有微环境校正功能的siRNA代谢快，难以在转移部位积累，BBB的屏障效应使得siRNA和化疗药物不能有效地递送至脑转移灶，这导致它们的治疗效果受到严重限制。因此，设计一种旨在使转移性微环境正常化并消除转移性癌细胞的靶向药物递送纳米平台显得尤为重要。
在这项研究中，我们构建了具有微环境调控和肿瘤杀伤的功能性胶束（T-M/siRNA）以改善乳腺脑转移治疗效果。T-M/siRNA可通过表面的D型CSKC肽有效穿过BBB并靶向脑转移灶。T-M/siRNA的二硫键在细胞高还原环境下断裂释放PTX，进而导致胶束解离，电荷密度降低，加速siRNA的释放以沉默基因。我们发现T-M/siRNA可以削弱癌-星形胶质细胞的串扰，抑制信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路的激活，并减少Iba1+小胶质细胞/巨噬细胞的募集，从而改善脑转移荷瘤小鼠的治疗效果。
本课题组博士研究生赵振浩、张宇杰为论文的共同第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市学术研究带头人计划等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.07.009
