Advanced Science：可穿透性纳米平台用于“冷”肿瘤免疫微环境的再教育
发布时间：2020/7/31 8:24:13 阅读次数：1554
近期，本课题组针对“冷”肿瘤免疫微环境的特点，设计了一种光响应肿瘤深部穿透的药物递送系统，用于实现对冷肿瘤免疫微环境的重塑，并在相应的冷肿瘤模型上实现了对免疫抑制微环境的再教育。相关成果以“Penetrable Nanoplatform for “Cold” Tumor Immune Microenvironment
Reeducation”为题，在线发表于国际知名期刊《先进科学》（Advanced Science）。
虽然目前以免疫检查点抑制剂(ICIs)为主导的抗肿瘤免疫治疗在临床上取得了巨大成功，但仍有较大一部分患者对ICI的治疗反应不佳。深入研究表明，这类患者的肿瘤微环境中缺乏有效的细胞毒性T细胞浸润，取而代之的是大量免疫抑制性细胞的广泛分布（其中以髓源抑制细胞数目最多），从而导致以足量T细胞浸润为基础的免疫检查点抑制剂无法发挥其作用。临床上，也将这类肿瘤称之为“冷”肿瘤。相较于ICIs能攻克的“热”肿瘤。对于“冷”肿瘤的治疗策略现阶段仍是十分匮乏的，因此，亟需开发冷肿瘤免疫微环境特点针对性的治疗方案来改善对“冷”肿瘤的抗肿瘤免疫治疗效果。
此外，实体癌症中存在的自然物理屏障也限制了更深层次的药物输送。在这里，我们开发了肿瘤靶向和光响应穿透纳米递送系统(Apt/PDGs^s@pMOF)，可诱导细胞毒性T细胞(CTLs)向瘤内浸润，同时抑制瘤内髓源抑制细胞的活性，逆转肿瘤免疫抑制微环境。其中，基于卟啉金属有机骨架(pMOF)的光动力疗法(PDT)诱导肿瘤免疫原性细胞死亡(ICD)，促进CTLs在瘤内浸润，使“冷”的肿瘤免疫微环境升温。此外，在PDT的触发下，交联吸附在pMOF表面上的载药树枝状大分子从纳米粒上脱落离去，由于其仅有10 nm的尺寸，且荷正电，可带着共价连接的吉西他滨（一种有效的MDSC抑制剂）扩散穿透到整个肿瘤中去，消除全瘤广泛分布的髓源抑制细胞，进而逆转免疫抑制，最终与免疫原性死亡作用实现协同增强抗肿瘤免疫应答的作用。同时，所设计的药物递送系统还具有全身的MDSC抑制作用，在不引起显著的免疫相关不良反应(irAEs)情况下，实现对远端肿瘤的抑制，表现出适度提高机体抗肿瘤免疫治疗效果的作用。该研究为抗“冷”肿瘤免疫治疗提供了新的思路。
本课题组博士研究生陈钦俊为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人计划等项目的资助。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000411
