用于胰腺癌协同谷氨酰胺代谢调控的可实现精准比例双药共递送的尺寸可转换纳米调节剂
发布时间：2026/7/13 23:14:48 阅读次数：174
近期，本课题组报道了一种尺寸可变、增强基质穿透的多功能药物共递送系统，可将不同谷氨酰胺代谢调控药物以比例精确的方式递送至胰腺导管腺癌（pancreatic ductal
adenocarcinoma, PDAC）病灶深部，通过多靶点代谢调控和免疫激活，实现协同的肿瘤抑制。相关研究以Size switchable
nanomodulator achieving ratio-precise dual-drug codelivery for synergistic
glutamine metabolism modulation in pancreatic cancer为题发表于国际权威期刊Biomaterials。
在长期营养匮乏的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）以及近乎普遍的KRAS突变共同作用下，PDAC表现出狂热的谷氨酰胺成瘾，并直接导致了其恶性特质和临床难治性。
PDAC细胞上调SLC38A2、SLC7A5等多种谷氨酰胺转运蛋白，无节制摄取并耗竭TME中的谷氨酰胺；同时高表达谷氨酰胺酶（GLS），催化胞内谷氨酰胺分解转化为可快速利用的中间代谢产物。转运体与代谢酶同步高表达形成完整谷氨酰胺成瘾通路，持续支撑恶性细胞的快速增殖与生存，同时还会显著耗竭TME中的营养供给，诱导成纤维细胞和免疫细胞发生代谢应激并向促肿瘤表型重编程，最终形成兼具物理阻隔与免疫抑制特征的治疗耐受屏障。因此，靶向谷氨酰胺成瘾被视为一个明确的治疗切入点。然而，以6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）为代表的谷氨酰胺酶抑制剂由于肿瘤代谢网络的高度代偿性以及正常组织的代谢共享性，体内疗效有限且伴随显著系统毒性，严重制约了其临床转化。这些失败经验表明，仅依赖单一代谢靶点抑制难以有效重塑PDAC的恶性代谢状态，唯有通过多靶点协同精准干预谷氨酰胺摄取-利用的完整通路，才能得到理想的治疗效果。
然而，不同小分子药物之间药代动力学特征存在天然差异，难以按照预设比例同步递送至病灶，极大限制了体内协同代谢调控的实现。以已获批临床制剂Vyxeos为代表的纳米递药体系可同步均衡多种药物的体内代谢行为，实现精准比例共递送，为多靶点代谢干预提供了关键技术支撑。即便如此，PDAC的病理特征仍为纳米递药系统带来了独特挑战：谷氨酰胺成瘾驱动了ECM过度沉积，严重限制纳米载体在肿瘤组织中的渗透和药物的胞内蓄积。针对这一瓶颈，近年研究创新性地设计了一系列匹配PDAC病理特征、具备响应性尺寸变化特性的药物递送系统。该类递送系统可在体循环中维持结构稳定，进入TME后发生尺寸缩小，进而实现基质深层浸润、靶向杀伤肿瘤细胞。
基于上述背景，本研究提出并验证了如下核心假设：尺寸可变、增强基质穿透的纳米递药系统能够突破PDAC屏障，实现双药精准比例共递送，协同阻断谷氨酰胺代谢通路。为此，我们构建了靶向PDAC组织、基质金属蛋白酶（MMP）可降解的多功能两亲性高分子T-PPLN，将谷氨酰胺酶抑制剂NDY-J与谷氨酰胺转运体抑制剂V-9302按照最优联用指数共包载，制备得到尺寸可变的代谢纳米调控剂J&V@T-PPLN NPs。系统性给药后，J&V@T-PPLN NPs优先富集于富含胶原的PDAC基质区域；TME中高浓度MMP-7可触发J&V@T-PPLN NPs脱PEG修饰，释放更小尺寸的载药纳米粒，实现ECM深层穿透。在极端乏氧的核心TME中，载药纳米粒可响应性释放两种药物，同步阻断恶性细胞对谷氨酰胺的摄取与分解利用过程，形成上下游通路协同代谢抑制。体内外实验共同证实，该纳米调控剂可依据联用指数优化配比实现两种代谢药物精准共递送，在最大化抗肿瘤疗效的同时降低药物非特异性分布与基质截留。综上，本策略可协同实现代谢抑制、肿瘤增殖阻滞与抗肿瘤免疫重塑，为胰腺癌精准代谢靶向治疗提供全新研究范式。
课题组博士研究生范洪瑞为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科技重大专项、平原实验室公开资助和张江实验室的支持。
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226004308?via%3Dihub
