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重构白蛋白-紫杉醇纳米颗粒：重塑肿瘤细胞死亡途径以预防化疗诱导的乳腺癌转移
发布时间：2026/5/7 22:19:42 阅读次数：222
三阴性乳腺癌（TNBC）因其预后不良和高转移倾向而成为临床治疗难题。尽管紫杉醇化疗是治疗的基石，但研究表明其可能通过促进Padi4介导的核排出和激活RAGE/ERK通路而矛盾性地促进转移。在本研究中，我们设计了一种肿瘤响应性纳米颗粒平台（RAPG），能够共递送紫杉醇、Padi4抑制剂GSK484和RAGE拮抗肽（RAP）。RAPG纳米颗粒表现出氧化还原敏感的药物释放特性、精准的肿瘤定位能力和深层组织穿透性。通过同时抑制Padi4介导的核排出和阻断RAGE-MAPK信号级联，该策略将肿瘤细胞死亡重塑为传统凋亡途径，显著削弱了肿瘤的侵袭和转移能力。相关成果以"Reengineered Albumin-Paclitaxel Nanoparticles Remodeling Tumor
Cell Death Pathways for Prevention of Chemotherapy-Induced Breast Cancer
Metastasis"为题，发表于国际知名期刊ACS Nano。
三阴性乳腺癌约占乳腺癌病例的15%至20%，因缺乏明确的治疗靶点而导致早期复发率和远处转移率较高。转移是TNBC患者死亡的主要原因，约46%的患者会出现远处转移，转移后中位总生存期仅为13.3个月。化疗虽然能够诱导肿瘤细胞凋亡，但新近研究发现，化疗诱导的凋亡会通过Padi4介导的核排出过程释放富含染色质的核排出产物（NEPs）。这些NEPs中富含的S100a4与邻近肿瘤细胞上的RAGE受体结合，激活MAPK（ERK1/2）信号通路，从而促进肿瘤转移。临床数据显示，高Padi4表达与基底样型乳腺癌患者的不良预后密切相关，且Padi4和RAGE在转移灶中的表达均高于原发肿瘤。更重要的是，我们的临床样本分析表明，接受紫杉醇化疗的TNBC患者肿瘤组织中组蛋白瓜氨酸化（cit H3）和磷酸化ERK（p-ERK）水平显著升高，提示化疗本身可能激活这一促转移通路。
针对上述临床问题，我们开发了一种具备肿瘤微环境响应特性的纳米递送平台（RAPG）。该系统基于二硫键交联的白蛋白纳米颗粒，同时包载紫杉醇和Padi4抑制剂GSK484。纳米颗粒表面修饰有RAGE拮抗肽（RAP），可在肿瘤微环境中高表达的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）作用下响应性脱落，从而抑制RAGE-MAPK轴。当纳米颗粒被细胞内吞后，肿瘤细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）会裂解二硫键，触发紫杉醇和GSK484的同步释放。这种双药释放机制有效抑制了Padi4活性，阻止了NEPs的释放和随后的RAGE激活，从而将肿瘤细胞核外排死亡重塑为传统的凋亡途径。体外和体内研究均表明，RAPG显著抑制了上皮-间质转化标志物的表达，减少了肿瘤侵袭性、循环肿瘤细胞和肺转移，同时提高了治疗效果并延长了生存期。
本课题组博士研究生刘冰为论文第一作者，蒋晨教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科技重大专项、平原实验室公开资助和张江实验室的支持。
原文链接： https://doi.org/10.1021/acsnano.6c06136
