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一种超分子纳米清除剂：基于“货物-交换”机制调控胆固醇代谢失调用于胶质母细胞瘤治疗
发布时间：2025/11/26 21:36:21 阅读次数：145
胶质瘤是常见的原发性脑部恶性肿瘤。信号转导途径的复杂性、肿瘤细胞基因组的异质性以及血脑屏障等是导致其疗效不佳的主要原因。多种复杂机制驱动的脂质代谢失调是胶质瘤的一个显著特征。在本研究中，我们利用内源性关键脂质分子胆固醇在中枢神经系统的独特性和其与β-CD的天然亲和力，构建了一种可原位触发的“客体-交换“的超分子纳米清除剂。相关成果以A Supramolecular Nanoscavengers: based "Cargo-Exchange" Breaking Cholesterol Metabolic Dysregulation for Glioblastoma Therapy为题，发表于国际权威期刊Advance Science。
在胶质瘤微环境中，为了满足快速增殖需求和适应生存压力，肿瘤细胞显著依赖外源性胆固醇摄取和储存供其利用。维持适当的膜胆固醇水平对于癌细胞的快速生存能力构成重大挑战，由于血脑屏障的存在，中枢神经系统结构和功能的核心脂质分子-胆固醇代谢具有高度的自主性和独特性，这提示调控胆固醇代谢失调是GBM治疗的潜在脆弱点。超分子纳米材料-既是一种药物载体，也是一种治疗药物，具有高稳定性、强大的包容能力和易被修饰等优点，近来受到广泛的关注。其中，生物体内重要脂质分子-胆固醇具有的甾体核结构与超分子材料β-环糊精（β-CD）的空腔高度匹配，可以形成稳定的复合物，是一种有前景的降低胆固醇水平的治疗剂。然而，水溶性差，难以透过血脑屏障以及非特异分布等缺陷严重限制了β-CD在脑部疾病中的应用。因此，需要通过一定手段将其改造并安全有效地将β-CD运送至胆固醇代谢重编程的胶质瘤微环境。
针对胶质瘤胆固醇代谢重编程和严格的血脑屏障特征，我们基于β-CD和胆固醇的天然亲和力构建了一种肿瘤原位触发“客体交换”-调控胶质瘤胆固醇代谢失调的超分子纳米清除剂。通过对β-CD进行亲水改造，疏水性药物分子avasimibe提前占据β-CD空腔形成纳米清除剂，并在其表面修饰能主动靶向和结合于血脑屏障和肿瘤细胞高表达的LDLR受体的功能元件ApoE多肽，赋予纳米清除剂穿越血脑屏障，靶向肿瘤微环境并在病灶部位蓄积的能力。在胶质瘤“富胆固醇”微环境中，通过主-客体间亲和力的差异，实现了荷载药物的释放和胆固醇的清除，进而实现了干扰肿瘤细胞胆固醇稳态的目的。此外，β-CD发挥载体-清除剂的双重功能，β-CD释放药物后在微环境中进一步与胆固醇结合形成胆固醇-环糊精复合物，这种结合行为有利于发挥清除微环境富余胆固醇，减少CD8+T细胞耗竭，抑制性巨噬细胞和调节性T细胞浸润，重塑免疫抑制性微环境，实现多角度调控胆固醇代谢治疗胶质瘤的目的。
课题组博士研究生田宗花为论文第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者，孙涛副教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科技重大专项、平原实验室公开资助和张江实验室的支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519690
