靶向脑部疾病的多层次代谢网络：纳米递药策略的新前景
发布时间：2025/9/29 11:56:03 阅读次数：206
大脑代谢受到独特的调节，其代谢网络的变化通常是大脑疾病发生和进展的关键驱动因素。针对这些代谢变化的治疗策略被认为是疾病干预的基础。在复杂的代谢网络中，多层次的代谢失调通常启动一个共同的病理过程：核心细胞代谢的破坏导致细胞 - 细胞相互作用受损，最终促进支持疾病进展的恶性微环境的发展。这个过程包括物质运输、细胞信号传导和微环境的动态调节等复杂机制。智能纳米递送系统具有多功能性、响应性和模块化等特点，可以在潜在病理机制的引导下，精确调节脑疾病中的动态代谢网络。本文综述了脑疾病的代谢网络特征，探讨了纳米递送系统及其组合在代谢调节中的应用。相关成果以Targeting
Multilayered Metabolic Networks in Brain Diseases: Emerging Perspectives on
Nanodelivery Strategies为题，在线发表于国际权威期刊Advanced Science。
尽管大脑仅占体重的 2%，但它在静息状态下消耗了体内约 20%-25% 的氧气，反映了其异常高的代谢需求。这种活跃的代谢活动由复杂的结构防火分区和多样化的细胞群体维持，共同形成一个动态且精细调节的代谢网络。作为一个中央调节界面，血脑屏障 (BBB) 通过选择性地运输葡萄糖、脂质和氨基酸等必需底物来维持大脑代谢稳态。一旦进入大脑实质，这些底物就被各种细胞类型代谢，特别是神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，通过不同的细胞内途径和细胞间耦合机制，从而支持全身代谢稳定性。
在病理条件下，这种代谢网络在多个层面上被破坏。细胞内代谢失衡、细胞间能量交换受损以及代谢微环境中的扰动共同作用，启动了一个以代谢重编程为中心的 “病理代谢网络”。这个重塑的网络驱动着脑疾病的持续进展。例如，神经退行性疾病和脑肿瘤通常表现出类似的病理模式：关键细胞中葡萄糖代谢异常损害了邻近群体的代谢功能，通过正反馈循环重塑微环境并加剧疾病进展。
因此，代谢异常不仅是脑部疾病的标志，也是其发展的核心驱动力，使其成为诊断和治疗的越来越重要的目标。尽管在调节脑代谢的小分子药物方面取得了进展，但仍然存在几个主要障碍。首先，BBB 对病变部位治疗剂的有效递送和积累构成了显著障碍，限制了药物的有效性。其次，使用传统药理学方法难以精确调节大脑中复杂且特定于区域的细胞间网络，这可能反而会引发广泛的代谢紊乱并损害重要的生理功能。此外，大脑的代谢途径具有高度的耦合和动态补偿有富属性，使得单靶向干预难以与潜在的病理复杂性相一致，通常导致有限的临床益处。
在这种情况下，智能纳米递送系统提供了有前景的解决方案。通过合理设计，纳米载体可以显著增强药物在 BBB 中的渗透性，并使细胞特异性靶向成为可能，从而实现多水平和多过程的代谢干预。这样的系统可以共同递送多种治疗剂，同时调节细胞内代谢、细胞间代谢相互作用和周围的微环境，实现协调的多靶点调节。一些功能性纳米材料甚至具有内在的治疗活性，它们对药物释放的时空控制能力允许对不断发展的病理代谢景观做出适应性反应。
基于这些考虑，本综述系统地总结了纳米递送策略在调节脑代谢方面的最新进展，重点关注其在多靶点递送和复杂网络干预方面的潜力，同时整合脑疾病的特征代谢特征。本工作为开发纳米支持的脑疾病诊断和治疗方法提供了有价值的理论和实践指导。
本课题组博士研究生周晶奕为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科技重大专项、平原实验室公开资助和张江实验室的支持。
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503645
