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诱导线粒体胞吐的纳米颗粒通过同时干扰嘧啶合成与氧化还原稳态以缓解胰腺导管腺癌的吉西他滨耐药性
发布时间：2025/8/19 16:35:02 阅读次数：256
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最恶性的肿瘤类型之一，代谢重编程是其进展的核心驱动力。通过改变生物合成过程和能量代谢途径，代谢重编程不仅增强肿瘤细胞增殖，还促进密集基质和免疫抑制性微环境的发展。正是这些病理特征显著限制了各种抗肿瘤治疗的疗效。吉西他滨仍然是PDAC的一线化疗用药，而PDAC 细胞的代谢重编程在吉西他滨耐药性中起多重调节作用。其中二氢叶酸合成酶（DHODH）通过参与嘧啶从头合成途径，而导致了细胞对吉西他滨的耐药。因此，需要同时递送吉西他滨和调节DHODH的药物来缓解PDAC对吉西他滨的耐药性。在本研究中，基于DHODH在吉西他滨耐药和铁死亡抵抗中的双重作用，设计了响应性药物递送系统。相关成果以Mitocytosis-inducing
nanoparticles alleviate gemcitabine resistance via dual disruption of
pyrimidine synthesis and redox homeostasis in pancreatic ductal adenocarcinoma为题，发表于国际知名期刊Biomaterials (IF=12.9)。
胰腺肿瘤细胞代谢重编程在吉西他滨耐药中发挥多种调节作用。一方面是PDAC细胞的固有耐药机制。吉西他滨作为一种嘧啶类似物，必须依赖细胞膜的核苷转运体进入肿瘤细胞，再经过脱氧胞苷激酶催化生成活性产物后才能发挥抗肿瘤疗效。而在PDAC细胞中，这些过程中的转运体和酶表达水平低，减少了细胞对吉西他滨的转运和催化，导致肿瘤细胞对吉西他滨耐药。另一方面是PDAC嘧啶代谢通路发生适应性的变化降低了吉西他滨疗效。其中嘧啶生物合成中的关键酶二氢叶酸合成酶（DHODH）的抑制被发现可以部分逆转肿瘤细胞对吉西他滨的耐药性。由于PDAC对吉西他滨的耐药性，导致单独应用吉西他滨在改善晚期PDAC患者生存方面的疗效十分有限，目前多国的临床胰腺癌治疗指南中提出吉西他滨和白蛋白紫杉醇的联合策略，在减少不良反应的同时，可以在一定程度上延长患者生存时间。然而由于PDAC拥有致密基质的病理特征，该方法可能会破坏PDAC病灶外层基质加速肿瘤转移，因此需要寻求更能够针对PDAC特征的联合治疗策略。联合吉西他滨和代谢调节剂是一种有潜力的PDAC治疗策略。目前用于肿瘤治疗的代谢调节剂类型主要是小分子代谢调节剂，然而小分子药物的递送一直是肿瘤治疗上的难点，尤其是PDAC的致密基质进一步阻碍了药物向核心病灶的渗透。利用纳米递药系统独特的尺寸特性和多样的功能性，有助于克服胰腺癌致密基质屏障，赋予其肿瘤靶向递送和微环境响应释药的能力，改善小分子药物的药代动力学特征。通过调控药物多组分的灵活负载，纳米药物递送系统已经在多药联合治疗领域展现出广阔的前景，为PDAC的高效药物递送和精准靶向治疗提供了新思路。尽管已有很多研究探索了多种纳米递药系统在胰腺肿瘤治疗中的应用，但在临床上并没有取得实质性的进展，主要是由于纳米药物递送系统制备工艺复杂和材料的生物安全性等问题。多酚物质存在于多种天然植物中，具有良好的生物安全性，并且能够形成配位键螯合金属离子形成纳米药物递送系统，这种螯合具有pH 依赖性，可以响应肿瘤细胞内酸性环境解螯合，因此是递送治疗性药物，实现肿瘤响应释放的优越载体。
在本文中通过构建GE11 肽修饰的多酚 - 铁纳米颗粒GPPG/L，靶向具有高表皮生长因子受体 (EGFR) 表达的PDAC细胞。GPPG/L纳米粒实现了对长碳链修饰吉西他滨前药和 DHODH 抑制剂来氟米特的共递送。长碳链修饰使吉西他滨前药能够通过通过被动扩散进入细胞，从而改善细胞内药物积累。来氟米特除了可以抑制DHODH，还可以调节免疫细胞活性。构建的纳米粒被证明能够调节细胞线粒体代谢诱导线粒体胞吐实现对肿瘤病灶深处的穿透，进一步调节深层次肿瘤细胞的代谢，破坏氧化还原稳态，缓解吉西他滨耐药性，并表现出良好的肿瘤细胞毒性。此外，还可以激活抗肿瘤免疫反应，缓解PDAC的免疫抑制。
本课题组博士研究生汪瑜为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市学术研究带头人计划，平原实验室等项目支持。
原文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225005496?dgcid=coauthor
