级联靶向纳米粒通过增强的吉西他滨递送和腺苷代谢调控以克服胰腺癌治疗抵抗
发布时间：2025/7/9 13:44:27 阅读次数：127
近期，本课题组报道了一种增强肿瘤组织穿透和细胞摄取的多功能药物共递送系统，可高效地将化疗药物和基因药物递送至PDAC病灶深部，同时调控PDAC异常的腺苷代谢微环境，并激活抗肿瘤免疫反应。相关研究以Cascade-Targeted Nanoparticles for Enhanced Gemcitabine Delivery and Adenosine Metabolism Modulation to Overcome Treatment Resistance in Pancreatic Cancer为题发表于国际权威期刊Advanced Science。
临床上90%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）病例携带KRAS基因突变，改变了PDAC物质转运和代谢模式，导致了PDAC对化疗和免疫治疗的固有抵抗。
KRAS突变赋予了PDAC选择性的物质转运能力，排除外界施加的压力，并塑造有利生存的化学微环境。KRAS突变诱导细胞外基质增生，被动限制了药物向深层肿瘤组织的灌注；同时，一线化疗药物吉西他滨入胞依赖平衡核苷转运体（ENTs）主动摄取，KRAS突变PDAC细胞ENTs表达下调，主动限制吉西他滨的转运入胞。另一方面，PDAC在维持屏障功能的基础上演化出了对营养物质的“准入”机制以满足自身需求。通过增强的巨胞饮途径，PDAC细胞非选择性地内化并分解利用以白蛋白为代表的胞外营养物质，最大化利用有限的资源。
更严重的是，携带KRAS突变的PDAC通过异常的腺苷代谢，塑造了恶劣的免疫微环境。化疗诱导产生的胞外ATP（eATP）作为一种“找到我”信号和损伤相关分子模式，本可以促进免疫效应的激活，协同抑制肿瘤。然而，PDAC中过表达的胞外核酸酶CD39快速降解eATP成为免疫抑制代谢产物胞外腺苷（eADO）。PDAC中ENTs表达下调导致eADO从肿瘤微环境（TME）清除困难而堆积，推动PDAC免疫逃逸。代谢免疫检查点CD39高表达和ENTs下调共同参与PDAC化疗和免疫治疗抵抗，使得化疗-免疫级联不能被有效激活。
在此，针对PDAC的治疗抵抗困境，我们设计了一种可以同时实现增强的化疗药物递送和腺苷代谢调控的药物递送系统。为了解决吉西他滨的入胞难题，我们选择了白蛋白作为吉西他滨的载体，发挥其超小尺寸介导的增强肿瘤穿透能力和巨胞饮介导的增强细胞内吞能力，通过ENT非依赖的方式改善吉西他滨的内化；为了实现CD39调控小干扰RNA（siCD39）的可控递送、释放和有效转染， ROS响应性电荷可翻转聚合物B-PDEA被应用作为递送载体，通过静电相互作用与siCD39自组装为载药聚合物纳米粒。基质金属蛋白酶（MMP）响应肽被用于偶联吉西他滨载药白蛋白和siCD39载药B-PDEA纳米粒，形成更大粒径的完整纳米粒，以改善循环稳定性和瘤内蓄积能力。由于PDAC对白蛋白的内生旺盛需求，白蛋白修饰的纳米粒可以靶向分布至PDAC病灶，并在TME中高浓度的MMP-2作用下释放更小尺寸的吉西他滨载药白蛋白以实现更深层次的肿瘤穿透和增强的吉西他滨摄取。当siCD39载药纳米粒识别到肿瘤细胞内高表达的ROS后，聚合物B-PDEA可以发生电荷翻转并选择性地释放荷载的siCD39以抑制CD39表达。体内外实验证明，该策略有效并协同地实现了化疗增敏、代谢调控和免疫激活，提供了PDAC治疗的新途径和新可能。
课题组博士研究生范洪瑞和陈弘毅为论文的共同第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者，孙涛副教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、上海市科技重大专项、平原实验室公开资助和张江实验室的支持。
全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507118
