使用葡萄糖伪装的乳酸拦截器破坏肿瘤乳酸稳态以增强化学免疫治疗
发布时间：2025/6/9 10:28:20 阅读次数：142
肿瘤中异常升高的乳酸通量已被广泛证实是维持代谢共生、塑造免疫抑制微环境，并最终导致免疫原性化疗耐药的关键驱动因素。在本研究中，我们提出了一种精准的乳酸稳态调控策略，特异性截获高糖酵解型肿瘤细胞内的乳酸分子。以肿瘤细胞中过表达的关键乳酸转运蛋白乳酸外排转运体 MCT4为靶点，我们构建了一种葡萄糖伪装的递送系统，能够精准递送调控分子至糖酵解依赖型肿瘤细胞。通过调节异质性肿瘤亚群（糖酵解依赖和乳酸代谢细胞）和免疫细胞之间的乳酸介导串扰，该策略有效破坏肿瘤生态中乳酸驱动的代谢协作，并有望建立一种克服代谢介导化学免疫疗法耐药性的治疗范式。
相关成果以Disrupting Tumor Lactate Homeostasis to Sensitize Chemo-Immunotherapy Using a Glucose-Disguised Lactate Interceptor为题，在线发表于国际知名期刊 ACS Nano （IF=15.8）。
图1 使用葡萄糖伪装的乳酸拦截器（GDLAI）破坏乳酸稳态以增强化学免疫治疗的策略示意图，旨在抑制肿瘤增殖并增强抗肿瘤免疫反应。
化学免疫疗法可诱导肿瘤的免疫原性死亡，从而提供抗增殖之外的疗效。然而，肿瘤高速代谢驱动的促增殖机制和免疫逃逸往往限制了其临床效益。
大量证据表明，乳酸是维持高速代谢流和免疫抑制环境的重要稳定剂。糖酵解型肿瘤细胞大量生成乳酸，而氧化型肿瘤细胞则将乳酸作为主要能量来源，从而形成高效的能量代谢链支持肿瘤增殖。乳酸通过酸化微环境和乳酰化修饰蛋白质，降低肿瘤免疫原性，并抑制多种免疫细胞的代谢和功能。因此，干预细胞内和细胞间的乳酸稳态，已成为提升化学免疫疗法效果的潜在策略。现有调控乳酸代谢的药物以抑制乳酸脱氢酶为主，然而，乳酸脱氢酶（LDH）在多种细胞类型中广泛表达，易导致脱靶效应，故限制了其应用。
作为乳酸流动的唯一通道，乳酸转运体在乳酸稳态中起到关键作用。我们注意到，在这些转运体中，单羧酸转运体4（MCT4）在糖酵解型肿瘤细胞中显著上调，而氧化型肿瘤细胞和免疫细胞则主要表达其他类型的转运体。这种差异可能源于糖酵解型肿瘤细胞作为乳酸主要输出者，其乳酸产生速率显著高于周围细胞。这些细胞在很大程度上依赖MCT4来维持胞内乳酸平衡以及胞外高乳酸环境。于是，我们认为靶向干预糖酵解型肿瘤细胞的MCT4依赖性，可能是潜在的高效诱发乳酸稳态崩溃的关键环节。然而，糖酵解型细胞分布于远离脉管的乏氧区域，靶向乏氧区域的药物递送仍是一个待解决的难题，此外，目前尚缺乏有效的MCT4抑制剂。
受糖酵解型肿瘤细胞代谢特性的启发，特别是其葡萄糖转运体显著上调的特征，我们构建了一种针对MCT4的仿糖乳酸截留器GDLAI。该系统包含了针对MCT4的siRNA，实现了精准且高效的基因沉默；通过葡萄糖修饰的阳离子树状赖氨酸（DGL），能够针对性地向乏氧细胞共递送siRNA与化疗药物；使用奥沙利铂前药作为模型药物，不仅抑制肿瘤增殖，还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。这三种基元在水中自组装，形成稳定的纳米粒子GDLAI。在结直肠癌（CRC）模型中，我们证实GDLAI能特异性地向肿瘤中的糖酵解型细胞递送代谢调节剂，显示出其干预乳酸稳态和增敏化学免疫疗法的巨大潜力。
本课题组博士研究生（卓博计划学员）李绪雯为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市学术研究带头人计划，平原实验室等项目支持。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c03545
