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具有三重免疫调控功能的锰基仿病毒纳米药物用于抑制乳腺癌脑转移
发布时间：2025/3/29 13:49:00 阅读次数：65
脑转移患者不仅生存期急剧缩减，而且生活质量显著降低，出现认知和感觉等神经功能障碍，并导致约五分之一癌症患者的死亡。乳腺癌的脑转移被认为是影响患者生存期和生活质量的主要限制因素。此外，放化疗的介入往往导致显著的不良反应，患者的生存质量不佳。随着诊断技术的进步和原发肿瘤治疗结果的改善，乳腺癌脑转移的发病率不断增加。因此，迫切需要开发低毒性的治疗手段来缓解乳腺癌脑转移的治疗困境。
随着研究的不断深入，免疫疗法已经为多种癌症的治疗带来了曙光。但三阴性乳腺癌免疫原性极低，加之中枢神经系统对药物和免疫细胞的限制，最终使得脑转移患者在免疫疗法的临床试验中被排除。幸运的是，仿病毒纳米递送系（VMN）统有望克服这些挑战。VMN可以根据特定的需求进行设计，在避免潜在遗传风险的前提下模拟病毒的体内感染过程，实现免疫应答的激活。具体地，VMN可以保持病毒的免疫逃逸和组织趋向性特性以实现药物的有效递送。同时，可以模拟病毒的感染过程，实现cGAS-STING通路的激活，进而诱发先天免疫反应。VMN通过激活先天免疫实现对肿瘤的抑制已经在4T1小鼠原位模型中得到了证实。不仅如此，先天免疫的激活有助于适应性免疫应答的启动以及随后T细胞的浸润。增加T细胞在脑转移灶的浸润已经被证实可以抑制转移的进展。但不可否认的是，强大的免疫抑制转移微环境会在很大程度上引起治疗抵抗，因而尚未能将VMN有效应用到脑转移肿瘤的治疗中。在乳腺癌脑转移的过程中，星形胶质细胞分泌含有miR 19a的外泌体，通过表观遗传可逆的下调转移细胞PTEN的表达，进而激活STAT3，介导肿瘤的免疫逃逸和免疫抑制环境的形成。通过靶向降解miR 19a可以挽救PTEN的丢失并重塑免疫抑制的微环境，进而实现对乳腺癌脑转移的抑制。
为此，我们基于VMN的药物递送策略以及cGAS-STING激活和miR 19a靶向降解的免疫激活和微环境调控的联合治疗策略，构建了具有三重免疫调控能力的锰基仿病毒纳米递送系统（Vir-HD@HM）。具体机制如图1所示：用脂质掺杂的红细胞膜（HM）包被负载DNAzyme的HMnO2（HD），增加核酸类药物的血液循环时间和稳定性，模拟病毒包膜对核酸的保护。cskc肽用于介导BBB的跨膜转运和转移瘤的靶向，HA2肽通过构象变化促进HM和溶酶体膜的融合，诱导HD释放到胞质溶胶中，模拟病毒的入胞过程和核酸的溶酶体逃逸过程。随后，HD在胞内高水平的还原环境中实现Mn2+和DNAzyme的响应性释放，用于miR 19a的特异性降解和cGAS-STING的激活。锰基仿病毒纳米递送系统的设计实现了针对乳腺癌脑转移的特异性给药策略：1）穿透BBB并靶向至脑转移乳腺癌细胞，实现递药系统在目标细胞内的富集；2）肿瘤细胞内快速的溶酶体逃逸和还原敏感的药物释放，确保药物活性的维持；3）共递送治疗载荷Mn2+（激活cGAS-STING通路，启动先天免疫和适应性免疫应答）和DNAzyme（用于miR 19a的特异性降解，改善肿瘤抑制性免疫微环境），实现BCBM的免疫协同增敏治疗。
图1 具有三重免疫调控功能的Vir-HD@HM用于BCBM治疗的示意图。
相关成果以Manganese-based Virus-mimicking Nanomedicine with Triple Immunomodulatory Functions Inhibits Breast Cancer Brain Metastasis为题，在线发表于国际知名期刊Biomaterials。本课题组博士研究生赵振浩为论文的第一作者，蒋晨教授和孙涛副教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金等项目支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225001814
