代谢纳米调节剂诱导铁死亡反应并改变代谢物流以逆转免疫抑制性肿瘤微环境
发布时间：2024/12/18 15:49:30 阅读次数：52
恶性细胞在新陈代谢方面的适应性有助于利用营养物质支持不受控制的生长。如果肿瘤细胞对代谢途径形成固定的嗜好，而非恶性细胞则适应对代谢途径的抑制，那么治疗机会就可能出现。过去几年中，针对氨基酸代谢适应性的肿瘤治疗取得了重要进展。氨基酸类似物，如谷氨酰胺类似物 6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸（DON），被开发用于抑制以谷氨酰胺为底物的多种酶，并在临床前取得了良好的效果。然而，由于肿瘤细胞和非恶性细胞的代谢底物趋于一致，因此表现出了不可接受的毒性。另一个令人担忧的问题是肿瘤细胞代谢调节引起的肿瘤微环境代谢物变化的影响，尤其是对免疫细胞的影响。微环境代谢物的微小波动会在肿瘤进展过程中对免疫细胞产生影响，并最终形成一个纠结而动态的免疫代谢网络。因此，人们需要开发一种代谢疗法，既能实现向肿瘤细胞精确释放药物，诱导细胞死亡，又能温和调节肿瘤微环境中的代谢产物，激活抗肿瘤免疫效应。为了实现精确的药物装载比例，我们提出用共价键桥接嵌段聚合物来递送药物，这种聚合物可以结合不同比例的阿达帕林（一种 GOT1 抑制剂）。作为铁死亡诱导剂Erastin则以确定的比例被封装在纳米粒子内核中。相关成果以Metabolic nanoregulators induce ferroptosis and change metabolite flow to reverse immunosuppressive tumor microenvironment为题，在线发表于国际知名期刊ACS NANO (IF=15.8)。
恶性细胞的代谢适应也为恶性肿瘤的治疗创造了更多有利的机会，KRAS是一个在90%胰腺癌中突变的基因，致癌突变 KRAS 驱动新陈代谢适应，使得抗氧化能力上调以及细胞选择性通过Xc-转运体系统吸收胱氨酸。这使得破坏细胞氧化还原平衡，抑制system Xc-,诱导细胞铁死亡对KRAS突变的胰腺癌是一个有效的肿瘤治疗方法。除此外，铁死亡是一个受到多个代谢通路调节的调控细胞死亡模式，包括氨基酸代谢，脂质代谢等，因其调控方式多样，使得可以逃脱其他细胞死亡形式的肿瘤细胞对铁死亡仍然敏感。然而，肿瘤微环境中的免疫细胞发生铁死亡可能会引发炎症相关的免疫抑制，从而抑制抗肿瘤效果。因此，联合其他代谢调节作用缓解铁死亡作用引起的肿瘤微环境免疫恶化是一项在引用铁死亡疗法需要考虑的重点。
谷氨酸草酰乙酸转氨酶 1（GOT1）参与谷氨酰胺、丝氨酸和色氨酸等多种氨基酸代谢途径的调控，与肿瘤免疫也密切相关。GOT1在非恶性细胞中可有可无，但在肿瘤细胞的基本生理功能中发挥着重要作用。因此，GOT1 抑制剂具有选择性抗肿瘤作用。然而，研究人员观察到 ETC 与 GOT1 抑制之间存在合成致死关系，这表明 GOT1 抑制可能会导致细胞内其他代谢途径被激活，从而维持细胞活性。在敲除 GOT1 的细胞中筛选靶向代谢抑制剂库，结果发现，激活铁死亡相关途径对杀死肿瘤细胞至关重要。因此，我们提出了诱导肿瘤细胞铁死亡和抑制 GOT1 干扰代谢物以激活长期免疫反应的联合给药系统。考虑到肿瘤微环境中的非恶性细胞也容易受到铁死亡诱导剂的影响，因此需要在肿瘤细胞中实现响应性的药物释放。由于两亲性高分子材料的可调性和灵活性，我们已经利用两亲性高分子材料实现了按需释药。然而，如何将精确控制的药物比例输送到肿瘤细胞中以最大限度地发挥药效，仍然是一项艰巨的挑战。
为了实现精确的药物装载比例，我们提出用共价键桥接嵌段聚合物来递送药物，这种聚合物可以结合不同比例的阿达帕林（一种 GOT1 抑制剂）。铁死亡诱导剂Erastin以确定的比例被封装在纳米粒子内核中。 总之，我们首先通过计算组合指数来控制合适的装载比例，考察了两种游离药物在 KRAS 突变胰腺肿瘤细胞中的协同浓度范围。通过构建缺氧响应偶氮苯键，将一个、两个或四个阿达帕林连接到两亲性聚合物材料上，形成线性、双臂和四臂聚合物，自组装封装疏水性药物依拉斯汀形成纳米颗粒。纳米颗粒可在肿瘤细胞缺氧环境下释放两种药物。结果证实，四臂聚合物形成的纳米颗粒粒径更小，具有更优越的肿瘤蓄积特性，并且该纳米颗粒可以诱导铁死亡反应，调节氨基酸代谢途径，缓解肿瘤免疫抑制。
本课题组博士研究生汪瑜为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市学术研究带头人计划，平原实验室等项目支持。
原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c13425
