针对炎症微环境的ROS清除型纳米药物增强抗癫痫疗效
发布时间：2022/11/24 9:34:49 阅读次数：2669
癫痫是一种以神经元群大规模异常同步放电为特征的脑部疾病。在神经元异常放电之外，更多研究还发现神经胶质细胞增生、氧化应激、炎症反应等病理因素与癫痫发生（Epileptogenesis）有关。在癫痫发生过程中，可能存在某个时间窗，能够抑制大脑中分子、细胞或生理的变化，尤其是神经元损伤和胶质细胞过度激活。病灶发生氧化应激时，炎症反应增强，而清除活性氧（ROS）能够重塑免疫微环境，抑制癫痫发生。因此，抗氧化剂（生物酶、天然化学产物等）和抗癫痫药物的联合使用，可能有助于同步调节炎症微环境和异常神经活动。
但是，通过炎症途径对癫痫发生进行早期干预的策略很少见诸报道。这是因为在递送生物酶和天然化学产物等抗氧化剂时，一方面要克服血脑屏障的阻碍，另一方面在入脑后不能集中分布于癫痫病灶。因此，目前临床上仍然以传统的抗癫痫药（AEDs）作为癫痫的主要治疗手段。但是当前常用的抗癫痫药主要作用于离子通道，无法直接干预氧化应激与炎症反应，因此难以阻断癫痫发生。准确地说，大约30%的癫痫患者对常规抗癫痫药表现出耐受性，最终发展为难治性癫痫。因此，有必要在抗癫痫药之外，引入新的ROS反应性结构。
抗癫痫药的另一大问题，在于其长期用药的潜在副作用，以及停药后癫痫容易复发。这与药物的给药剂量和作用机理有关。第二代抗癫痫药拉莫三嗪（LTG）的副作用比第一代有所降低，但它是一种疏水性药物，限制了其体内有效剂量。为了提高脑部对拉莫三嗪的利用率，同时降低其剂量相关的副作用，本课题组最近报道了一种具有脑靶向递送和ROS响应功能的自组装胶束递药系统。它以苯硼酸酯为两亲分子的疏水端，根据相似相溶原理，包载LTG；以聚乙二醇为亲水端，减少在血液循环过程中网状-内皮系统的吞噬。苯硼酸酯作为ROS响应型敏感基团，在与ROS反应前后，由于亲疏水性改变而促进递药系统解体，释放其中包载的LTG。另外，纳米递药系统的表面还修饰了脱氢抗坏血酸（DHAA，一种葡萄糖类似物），靶向血脑屏障高表达的葡萄糖转运体，借助脑部的高葡萄糖摄取和癫痫病灶的高能量需求而提高入脑效率。
聚合物胶束调节癫痫病灶微环境的示意图
总之，该纳米递药系统一方面能够在DHAA的介导下跨过血脑屏障，并在癫痫病灶高浓度ROS的刺激下解体，释放LTG，抑制神经元的异常放电；另一方面，ROS的清除也阻止了氧化应激和慢性炎症的发展，有助于恢复神经胶质细胞稳态，最终协同发挥抗癫痫疗效。
本课题相关研究成果以“ROS-removing
nano-medicine for navigating inflammatory microenvironment to enhance
anti-epileptic therapy”为题，在线发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》，DOI为10.1016/j.apsb.2022.09.019，即时IF = 14.903。2020级博士研究生周政为第一作者，蒋晨教授为通讯作者。详情请参考https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522004087。
