淀粉样蛋白（Ab）异常沉积是导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病的主要机制。降低Ab生成限速酶—b分泌酶（BACE1）的活性，避免Ab过度产生已成为AD治疗的新策略。然而体内存在多重屏障，使系统注射BACE1 siRNA难以有效到达靶细胞—中枢神经元，发挥基因沉默作用。为了克服这些问题，张奇志课题组采用“双级靶向”策略设计构建一种新型多功能载siRNA的纳米复合物（CT/siRNA），以实现基因药物治疗AD的“精准递送”。该双靶复合物在血中稳定性良好，不会导致溶血。小鼠注射后，约2.4%的注射药量可进入脑内（脑靶向指数为2.62）且浓集于神经元。该复合物主要通过网格蛋白介导的内吞和巨胞饮两种途径进入神经细胞，经溶酶体逃逸后，复合物在胞浆中释放siRNA，达到有效沉默BACE1基因、抑制淀粉斑形成、促进神经元新生、改善认知行为等目的。其治疗AD的效果明显优于相同剂量下单靶复合物，且未对小鼠髓鞘生成产生不良影响，显示出良好的临床应用前景。该文章发表于药剂学权威期刊J Control Release. 2018, 279: 220-233。

 

脑神经元靶向纳米复合物的构建（上）及体内作用示意图（下）