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Nano Letters：便携式一氧化氮行李策略：作用于肿瘤新生血管，提高化疗疗效
发布时间：2020/6/23 8:54:47 阅读次数：1546
肿瘤仍然是人类健康面临的最大问题之一。毋庸置疑，纳米药物的发展，为抗肿瘤的递送提供了革新性的方法，并且已有市售药物如Doxil、Onivyde、Abraxane、Vyxeos和Genexol-PM等出现。通过调控药物的体内分布，纳米药物可提高临床给药效率，降低负作用。但是，纳米药物的临床收益，特别是针对实体瘤，却令人失望。例如，相比于母体药物，市售纳米药物不能明显提高病人的中位生存期。纳米药物未能引起革新性转变，在近期引起了众多科学家的质疑。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应。纳米药物主要依靠EPR效应，在肿瘤组织的选择性分布,增加药效并减少系统副作用。但是由于血管功能不完善，同时也导致了通过血液运输的纳米药物在向肿瘤运输出现困难。同时，没有足够证据可以在临床上证明EPR效应。有临床证据证明Doxil在肿瘤中的靶向蓄积不足，而长时间暴漏在低浓度的化疗药物下还容易使肿瘤出现耐药性。因此，仅依赖EPR效应的纳米药物设计是不够的，需要从别的角度来考虑以提高其在肿瘤中的蓄积。临床上为了提高药物在肿瘤中的蓄积，在介入治疗可通过热灌注方式给药，加热扩张血管、提高药物的蓄积和渗透。一氧化氮是一种重要的小分子信号分子，可扩张血管、整合血管上皮细胞、促进血液灌流和血管正常化。临床上目前也有在给化疗药的同时，尝试给予一氧化氮小分子前药，以提高化疗效果。但是一氧化氮本身是一种气体分子，同时容易与血液中氧气发生淬灭作用，将一氧化氮直接递送至肿瘤处极其困难。因此，一氧化氮供体（也称为一氧化氮前药）称为可能的策略。小分子供体如亚硝基硫醇或S-亚硝基化谷胱甘肽，在体内半衰期短并且难以蓄积于肿瘤处；基于重金属配合物的供体可能带来潜在的生理毒性。因此，向肿瘤共递送化疗药物与一氧化氮成为一个在临床和医药工业中重要又有挑战性的课题。
在这项工作中，本课题组首次提出了一种随身携带一氧化氮行李策略，以提高细胞毒类化疗药的效果。将一氧化氮前药通过动态共价键连接在聚氨基酸的两亲分子上，可自组装成胶束并负载化疗药物阿霉素，通过cRGD介导靶向至肿瘤新生血管处，在肿瘤特殊微环境刺激下释放阿霉素和高浓一氧化氮，可直接杀死肿瘤细胞，并促进新生血管熟化，以募集更多的纳米药物，形成一种“自催化”式闭环，最终达到与阿霉素协同提高抗肿瘤疗效。本项工作有望为纳米药物的临床和市场转化提供更多供选择的策略。
本课题组孙涛副教授为论文的第一作者，蒋晨教授为通讯作者。该项工作受到国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人计划等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c01532
