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填补胶质母细胞瘤手术后临床治疗空白的微环境调节剂
发布时间：2022/1/20 14:43:59 阅读次数：760
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中枢神经系统中侵袭性最强、恶性程度最高的颅内肿瘤，手术切除十分困难。虽然在GBM的临床治疗中积极采用手术和辅助放化疗相结合的方法，但中位生存期仍不到15个月。GBM的术后复发是不可避免的，且没有进行二次手术的机会。更糟糕的是，患者术后不能立即进行辅助化疗或放疗。手术结束和辅助治疗开始之间的间隔可能延长到数周或数月，为GBM复发提供了充足的机会。因此，开发术后辅助治疗迫在眉睫。
相关文献证明，在治疗空窗期引入辅助治疗是可行的。近年来，基于肿瘤微环境的免疫治疗已经被提出，并显示出对一些外周肿瘤系统的积极影响，如黑色素瘤和乳腺癌。不幸的是，手术过程给个体带来了巨大的压力，比如创伤应激和极端的免疫抑制，这给成功的免疫治疗带来了各种困难。大量文献证明，术后前14天是细胞因子释放和免疫细胞浸润的关键时期，这意味着调控微环境的形成阶段可能是肿瘤术后治疗的特殊机会。手术后免疫抑制环境的第一个主要特征是细胞免疫受到抑制，这反映在细胞毒性T细胞（CTL）比例的降低上。因此，基于树突状细胞（DC）的CTL激活可能是抑制肿瘤复发的有效策略。此外，作为实体瘤免疫微环境中臭名昭著的免疫细胞，原发肿瘤中大多数浸润的小胶质细胞/巨噬细胞在切除过程中被清除，术后微环境中的大多数细胞是随后由细胞因子受体轴收集的小胶质细胞/巨噬细胞。因此，阻断巨噬细胞浸润是一种很有前途的重塑术后免疫微环境的策略。
然而，在GBM患者术后免疫微环境重建过程中，治疗药物的递送存在困难。具体来说，手术后免疫微环境的变化是连续的和时间相关的，这意味着药物输送系统也必须同步地遵循这些变化的步骤。静脉注射作为一种广泛使用的药物传递系统，无法满足药物持续稳定释放的要求。相反，局部给药系统可能更有效，临床上用于术后组织填充的水凝胶的应用佐证了这一点。然而，具有高含水量的水凝胶在作为药物递送载体时表现出来的局限却限制了这一应用，即高水含量导致具有良好水溶性药物的快速释放，而无法满足术后长期调控微环境的需要。因此，开发出满足术后微环境形成时间窗的载药凝胶系统是必要的。
在此，我们开发了一种即时和温和的术后局部长期治疗策略，以调节术后微环境并延迟GBM复发。简单来说，将一种载有普乐沙福-锌离子螯合物（AMD-Zn）和CpG寡核苷酸纳米粒（CpG NPs）的可注射水凝胶系统（imGEL）注射到手术腔中，该系统具有阻止小胶质细胞/巨噬细胞募集和激活细胞毒性T细胞的长期功能。我们的发现表明，imGEL可以调节免疫微环境，抑制GBM复发，并为随后的辅助临床化疗赢得宝贵的时间。
本课题组博士研究生张一文为论文的第一作者，蒋晨教授、复旦大学高分子系俞麟教授等为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市学术研究带头人计划等项目支持。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.202101578
